influenzerさんのツイートより
Nature reviewsの記事だそうで、要点は
・集団の免疫レベルが上昇している現在では、今後の変異株は理論的には免疫逃避株となる。
・次の変異株の病原性がどうなるのかは予測できない。オミクロン株は病原性が低下した例外的なVOCであった。
・オミクロン株の例を考えると将来の変異株は、すでに別の場所で進化しており出現を待っている可能性がある。
・抗原性の大きく変化した変異株出現のメカニズムの解明が今後の重要な課題。
とのこと
●SARS-CoV-2の将来予想:免疫逃避能を持ち、より病原性の高い変異株が出てくる可能性が高い
→Nature reviewsの記事です。
これまでウイルスの変異に関して、「トンデモ理論」レベルの自説を、いわゆる自称専門家らが論じているのを読んでは、いつも苦々しく思っていました。— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
今回の記事は極めて常識的な内容ですが、Nature誌面でウイルス変異についての基本を、科学的に論じる事の意義は大きいと思います。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
実際の未来がどうなるかは、神のみぞ知る領域です。
しかし、少なくとも現在の科学的コンセンサスに基づいて論じれば、このような予測となる。
それだけの事だと思います。
個人的には科学的予想は見事に覆えされ、何故か完全収束!というパターンを願いたいですが・・・— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
要点は以下かと。
・集団の免疫レベルが上昇している現在では、今後の変異株は理論的には免疫逃避株となる。
・次の変異株の病原性がどうなるのかは予測できない。オミクロン株は病原性が低下した例外的なVOCであった。— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・オミクロン株の例を考えると将来の変異株は、すでに別の場所で進化しており出現を待っている可能性がある。
・抗原性の大きく変化した変異株出現のメカニズムの解明が今後の重要な課題。— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
Antigenic evolution will lead to new SARS-CoV-2 variants with unpredictable severityhttps://t.co/72boA6vvQW
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
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・オミクロン株が比較的軽症化(comparatively milder infections)している事に加え、集団免疫レベルも高くなってきている(higher levels of population immunity)事もあり、パンデミックはこのまま収束していくのではという期待が出て来ている。— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
しかし、我々は本稿において、オミクロン株の重症化率が低下したのは単なる偶然に過ぎず(coincidence)、現在進行形で進んでいる急速な変異により、免疫逃避能を持ちより重症化率の高い、新しい変異株が出現する可能性が高いという事を主張したい。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・高い感染伝播能と獲得免疫の経時的減弱、変異による抗原性変化、そして多種の動物のリザーバーの可能性を踏まえると、SARS-CoV-2は今後も継続的にヒト間での感染が持続する事になるだろう。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
重要な問題点は、このような継続的感染という状況下において、疫学的および臨床的パラメーターがどうなるのか、将来の社会にどのような負担となりうるのかを予測する事である。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・オミクロン株感染が過去のVOCと比較して軽症である事から、ウイルスの疫学および進化に関して、かつて存在していたさまざまな希望的予想(wishful narratives)が、再び唱えられるようになってきている。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
これらには、「無害な地域流行(‘harmless’ endemicity)という見当違いで十分な議論もなされていない理論(misconceived and premature theories)」から、「集団免疫の獲得により安全な地域流行病となる」という予想、そして「ウイルスは弱毒化へ向かって進化する」という予想まで多岐に渡っている。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・「ウイルスが自分の宿主を絶滅させないために弱毒化へ向かって進化する」という考え方は、病原体の進化の議論をめぐる最も根強い神話の一つである(one of the most persistent myths)。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
強い選択圧下で起こるウイルスの免疫逃避や感染性の変化とは異なり、病原性は通常、宿主と病原体の両者の複雑な相互作用によって決定される副産物(by-product)と呼ぶべきものだ。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・ウイルスは感染伝播能が最大となるように進化するが、時にこれが高い病原性と関連することがある。例えば、ウイルス量が多くなれば感染性は増大するが、これが重症度を増加させる場合などだ。その場合には病原性が高くなる方向へ進化する事になる。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・しかし、もしも感染伝播に必要な一定の潜伏期間を経て、疾患の重症化が感染後期に表れる場合、これはSARS-CoV-2だけでなくインフルエンザやHIV、HCVなどでもそうであるが、ウイルスの増殖力(fitness)の感染伝播能に果たす役割は限られており、ウイルスの選択には有利とはならない可能性がある。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・変異に伴う病原性の変化を予測する事は複雑な作業であり、オミクロン株の重症化率が低下したからと言って、将来の変異株もそうなるとは予測できるわけではない。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
将来、免疫逃避能による再感染性と高い病原性を併せ持った壊滅的な変異株( disastrous combination)が出現する可能性は 残念ながら極めて高いのだ(unfortunately very real)。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・ワクチンや自然感染による免疫獲得により、SARS-CoV-2感染は将来的に軽症化するだろうというのも良く聞かれる考え方だ。しかし、この考え方はSARS-CoV-2の最も重要な特徴である抗原変異を無視している。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
ウイルスの抗原性は宿主の免疫の選択圧に対抗するように持続的に変化し続けているのだ。抗原変異の幅が大きければ、再感染や重症化を阻止する宿主免疫を逃避する事になる。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・オミクロン株はSARS-CoV-2が、極めて短期間に大幅な免疫逃避変異が可能である事を証明している。この変異株は武漢株と比較して50以上ものアミノ酸変異が生じており、これまでの変異株とも抗原性が大きく異なっている。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
そのため、過去に感染歴がある例やワクチン免疫者にも容易に感染する事が出来た。オミクロン株は亜株間でも遺伝子が大きく異なっており、この違いの重要性は、BA.2が急速に増加している事でも示されている。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・初期の比較的安定した進化期間の後、2020年9月にSARS-CoV-2の先祖(武漢株)とは著明に抗原性の異なる変異株が出現した。ベータ株、ガンマ株、デルタ株の少なくとも3つの過去の変異株は免疫逃避能を備えていた。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
現時点では、将来において本ウイルスの抗原変異速度が鈍化する事を示唆するものは一つもない。それどころか、我々が見ている変異株(VOC)は変異の氷山の一角にしか過ぎないのだ。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
数百ものウイルス系統が持続的に分枝しつづけており、進化論的(evolutionary theory)には、将来に免疫逃避能を持つように進化する可能性は高いと予想される。
(続く)— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
(続き)
・ウイルスの適応力は有効再生産数(Rt)により定量化される。Rtとは1人の感染者から生じる二次感染者の総数である。最も適応性の高いウイルスは最も多くの宿主に感染するウイルスと言える。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
誰も免疫を有していなかった時には、ウイルスは感染力を高める事でそれを達成していた。初期のVOCであるアルファ株、デルタ株はそれぞれ以前の株よりも50%高い感染性を持っており、それにより優勢株となったのだ。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・しかし、集団が高い免疫を保有するようになると、宿主が感染に対して抵抗性を持つため、感染力増大の感染伝播における役割は相対的に小さくなってくる。今後のSARS-CoV-2は感染性の増大ではなく、免疫逃避により再感染できるように進化する事で、Rtを最適化する事が予想される。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
つまり高い免疫能が抗原変異を加速させる可能性があり、それが再感染と再感染時の重症化リスクを高める可能性があるのだ。オミクロン株の急速な拡大は、免疫保有者への並外れた再感染能を示しており、この進化戦略を例証しているとも言える。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・オミクロン株は病原性が低下した最初の変異株であり、パンデミックが終わりに近づいている証拠であると熱狂的に解釈されてきた。しかし、これは単なる幸運な偶然に過ぎないのだ。これまでのVOCの多くで病原性の増大が見られていたのを考えれば、オミクロン株は例外的にすら見える。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・免疫逃避は標的部位を持続的に変化させる必要がある。オミクロン株感染が大多数に起こった後は、次の変異株はオミクロン株や過去のVOCとは抗原性が異なったものになるだろう。これまでのVOCも過去の優勢株の系統に由来するものではなかった。将来のVOCもそうなるのだろう。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・分子時計分析では、オミクロン株が他のSARS-CoV-2から分枝したのは、流行開始の1年前だった事が分かっている。これは分枝した抗原性の異なる系統が、今もどこかに存在していて進化を続けており、将来出現してくる可能性を示唆するものである。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
・COVID-19が将来の人類に与える影響を理解するためには、免疫逃避や重症度の関連を研究するだけではなく、高度な変異株が生まれるメカニズムとそれが出現する背景について理解を深める必要がある。
— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
これには免疫不全宿主や、ヒトに近い環境圏にいる感受性動物における抗原変異パターンの研究が含まれるだろう。これらの因子を理解する事により、将来の人類へのリスクを適切に評価し、計画・準備を行う事が可能になるのだ。
—-— influenzer (@influenzer3) March 17, 2022
◆Antigenic evolution will lead to new SARS-CoV-2 variants with unpredictable severity
【Nature Reviews Microbiology 2022年3月14日】
https://www.nature.com/articles/s41579-022-00722-z
The comparatively milder infections with the Omicron variant and higher levels of population immunity have raised hopes for a weakening of the pandemic. We argue that the lower severity of Omicron is a coincidence and that ongoing rapid antigenic evolution is likely to produce new variants that may escape immunity and be more severe.
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is set for continuous circulation in humans owing to its ease of transmission, waning immunity, antigenic evolution and an array of potential animal reservoirs1. A key question is predicting the epidemiological and clinical parameters of this continuous circulation2 and the future population burden of coronavirus disease 2019 (COVID-19).
The comparatively milder levels of disease produced by Omicron, the most recent variant of concern (VOC), in relation to previous VOCs rekindled a variety of wishful narratives about the epidemiology and evolution of the virus. These ideas range from misconceived and premature theories about ‘harmless’ endemicity3, to expectations that widespread immunity renders epidemic waves safe and to hopes that the virus will evolve to be benign.
The notion that viruses will evolve to be less virulent to spare their hosts is one of the most persistent myths surrounding pathogen evolution. Unlike viral immune escape and transmissibility, which are under strong evolutionary pressure, virulence is typically a by-product, fashioned by complex interactions between factors in both the host and the pathogen. Viruses evolve to maximize their transmissibility and sometimes this may correlate with higher virulence, for example, if high viral loads promote transmission but also increase severity. If so, pathogens may evolve towards higher virulence. If severity manifests late in infection, only after the typical transmission window, as in SARS-CoV-2, but also influenza virus, HIV, hepatitis C virus and many others, it plays a limited role in viral fitness and may not be selected against. Forecasting virulence evolution is a complex task, and the lower severity of Omicron is hardly a good predictor for future variants. The prospect of future VOCs featuring the potentially disastrous combination of the ability to reinfect due to immune escape along with high virulence is unfortunately very real.
Another common belief banks on widespread vaccine or infection-induced immunity to guarantee mild SARS-CoV-2 infections in the future. This idea, however, ignores a central feature of SARS-CoV-2 biology — antigenic evolution, that is, an ongoing modification of the viral antigenic profile in response to host immune pressures. High rates of antigenic evolution can result in immune escape, that is, reduced capacity of the immune system to prevent reinfection and potentially severe disease thereupon. On a population level, antigenic evolution and escape can increase burden through increasing the rates of reinfections and rates of severe illness (Fig. 1).
Fig. 1: Effects of the interactions between transmissibility, disease severity and immune escape of variants of concern on SARS-CoV-2 population burden.
SARS-CoV-2, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. *All comparisons are with the Wuhan-Hu-1 lineage.Omicron demonstrated clearly that SARS-CoV-2 is capable of considerable antigenic escape over a relatively short period of time. The variant features at least 50 amino acid mutations compared with the ancestral Wuhan-Hu-1 reference strain4 and is highly antigenically divergent from earlier VOCs5. Its explosive spread in highly immune populations revealed that these mutations enable the variant to easily infect individuals with immunity due to previous infection or vaccination. Genetic divergence is considerable amongst sub-lineages of omicron, and the functional importance of this divergence is being illustrated by the proportional increase of the BA.2 lineage.
In September 2020, after an initial period of relative evolutionary stability, SARS-CoV-2 variants with considerable antigenic divergence from the ancestral virus started to emerge6. At least three earlier VOCs, Beta, Gamma and Delta, featured immune escape mutations7, and nothing currently suggests that antigenic evolution will slow down in the future. On the contrary, VOCs are just the tip of the ‘evolutionary iceberg’. Hundreds of SARS-CoV-2 lineages continuously diverge from each other over time and evolutionary theory predicts increasing chances of immune escape variants in the future.
The adaptive fitness of a virus is suitably quantified by its effective reproduction number (Rt). Rt is the total number of secondary infections that an infectious case generates in the population8. So, the fittest virus is the one that transmits to the highest number of hosts. In a naive population with everyone susceptible, a virus can best achieve this by becoming more infectious. Early VOCs evolved in this way; Alpha, then Delta were each approximately 50% more infectious than their predecessor, each rapidly displacing it on their way to dominance in the population9. In highly immune populations, however, a mere increment in intrinsic infectiousness will contribute relatively little to transmissibility, because the obstacle in this situation is host resistance to infection. Accordingly, as human populations transition to high levels of immunity, SARS-CoV-2 is predicted to increasingly optimize its transmissibility (Rt) through honing its ability to re-infect immune individuals, and less through being highly infectious. Thus, the growing levels of immunity are likely to accelerate the rates of antigenic evolution, raising both the risk of reinfection and potentially the prospect of higher disease severity of reinfections. The rapid spread of Omicron was facilitated by its extraordinary ability to re-infect immune individuals, exemplifying this evolutionary strategy.
Omicron is the first VOC that is less virulent than other circulating strains and this has been enthusiastically interpreted to be a sign of the approaching end of the pandemic. Yet the lower severity of Omicron is nothing but a lucky coincidence — compared with previous VOCs, the majority of which featured increased virulence, Omicron appears like the exception. Immune escape needs to hit constantly changing targets. Once Omicron infects the majority of individuals, the next variant will need to be as antigenically different from Omicron and previous VOCs as possible to overcome immunity against them. None of the VOCs that previously rose to dominance originated from the prevailing lineage at the time, which will also likely be the case for future VOCs. We know little about the circumstances and processes that generated all the antigenically divergent variants so far, and this makes it hard to predict the timing or antigenic and viral properties of future variants. A more pathogenic future VOC would sweep and replace Omicron along with the features that contribute to its lower severity (preference for upper respiratory tract over pulmonary tissue9, and reduced tendency to induce cell–cell fusion). Molecular clock analysis dated the split of Omicron from other SARS-CoV-2 lineages to more than a year before its epidemic emergence. This hints at the possibility of other, antigenically divergent variants in existence or currently forming that may be yet to emerge.
To understand the future burden of COVID-19, besides exploring the relationship between antigenic escape and disease severity, we need to scrutinize the mechanisms generating highly antigenically divergent variants and the circumstances underlying their emergence. This includes studying patterns of antigenic evolution in immunodeficient individuals or in SARS-CoV-2-permissive animal species at human proximity. Understanding these factors will enable us to more reliably evaluate the future population risk of disease in humans and to plan and prepare.