influenzerさんのツイートより
●COVID-19ワクチン接種後の自己免疫性肝炎は、ワクチンで誘導されたspike蛋白特異的CD8 T細胞による細胞障害である
→自己免疫性肝炎はmRNAワクチンでもAdベクターワクチンでも報告されている、因果関係が疑われている有害事象です。— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
抗spike protein抗体は自己抗原である transglutaminase 3 (tTG3), transglutaminase 2 (tTG2), ENA, myelin basic protein (MBP), mitochondria, nuclear antigen (NA), α-myosin, thyroid peroxidase (TPO), collagen, claudin 5+6, S100Bと交差反応するという報告がありますので、
— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
spike proteinで誘導されたワクチン免疫が自己免疫応答を誘導する可能性は理論的にあり得ます。
— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
本報告は、ファイザーワクチン初回後に肝炎を発症するも、無治療で自然軽快した52歳男性症例が対象。
本症例は、その後に2回目接種が行われて肝炎の再燃が見られたため、臨床的にワクチンとの因果関係が高いと思われる症例です。— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
肝生検組織と末梢血を免疫学的に検討。
その結果、spike protein特異的CD8 T細胞は末梢血よりも肝臓に高濃度に集積しており、かつ活性化マーカーの陽性率も高かった事。
そして、その後の治療による病勢変化は、特異的CD8 T細胞の活性化マーカーの陽性率の推移と相関していたという結果でした。— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
肝組織で免疫染色を行いspike proteinの発現の有無も検討していますが、結果は陰性。
肝炎発症時には、spike protenもしくは交叉反応性抗原を発現した細胞が除去されてしまっていた可能性が否定できませんが、結局、詳細なメカニズムまでは完全には詰め切れていません。— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
少なくとも、ワクチンで誘導された活性化CD8 T細胞が肝障害の犯人である事は証明されたわけで、自己免疫性肝炎がワクチンの稀な有害事象である可能性が非常に高くなったことは確かです。
SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitishttps://t.co/c7xvDtAhYH— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
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・SARS-CoV-2感染後またはワクチン接種後の自己免疫性肝炎の症例が複数報告されている。肝炎はmRNAワクチンとベクターワクチンの両者で報告されており、ワクチン投与から発症までの期間は初回投与後4日～2回目投与後6週間に分布している。— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
初回投与後に肝炎を発症し、寛解後に2回目投与がなされ肝炎が再燃した例も報告されている。
— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
・ワクチン接種後の自己免疫性肝炎の病態は現時点で明らかにはなっていない。偶然の発症か、一過性の薬剤性肝障害なのか、あるいはSARS-CoV-2特異的免疫の活性化が関与している可能性が考えられる。
— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
SARS-CoV-2感染後に自己免疫性肝炎を発症したという報告もあり、これは特異的免疫の活性化が肝炎発症の原因となる可能性を示唆している。
— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
・今回、ファイザーワクチン2回目接種の2-3週後に二峰性(bimodal episodes)の急性肝炎を発症した52歳男性の症例について、発症の背景について免疫学的検討を行った。
— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
本症例は経口ブデソニドの投与を受け、1か月間は肝機能の改善が見られたが、その後に再燃したため、全身性ステロイド投与が行われ寛解に至っていた。
— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
・肝生検組織を用い、空間的な免疫応答プロファイリングのためのImaging mass cytometryを行った。フローサイトメトリーにより、CD8 T細胞の表現型を解析し、SARS-CoV-2特異的およびEBV特的的T細胞を縦断的に特定した。
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ワクチン誘導抗体についてはELISAで測定した。これらのデータを臨床データと関連づけた。
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(結果)
・肝組織の解析により、量的に最も多かったのは(quantitatively dominated)活性化細胞障害性CD8 T細胞であり、汎小葉性に組織内浸潤していた(panlobular distribution)。— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
対照と比較すると、CD4 T細胞、B細胞、形質細胞、骨髄系細胞(myeloid cells)の著明な浸潤も見られた。末梢血と比較して、肝組織内にはSARS-CoV-2特異的CD8 T細胞が高濃度に集積していた(showed enrichment)。
— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
・特記すべきは、肝炎の重症度が末梢血のSARS-CoV-2特異的CD8 T細胞の表現型と経時的な関連を示し、EBV特異的CD8 T細胞やワクチン誘導抗体とは関連していなかった事だった。
— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
(結論)
・COVID-19ワクチンは、特異的T細胞を介した肝炎を起こしうる。これはワクチンで誘導される抗原特異的かつ肝組織常在性の免疫応答(vaccination induced antigen-specific tissue-resident immunity)という病理学的メカニズムによって発症しており、治療には全身性の免疫抑制を必要とする。
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・症例の経過
初回投与後10日目に嘔気、黄疸等で肝炎を発症。
原因不明のまま2週間で自然軽快。
初回投与から41日後に2回目のワクチン接種。
その20日後に再び嘔気等が出現し肝炎再燃が判明。
肝生検は自己免疫性肝炎の所見。— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
ブデソニド9mg/dayで一旦軽快したが、39日後に再増悪したためプレドニン＋ウルソで治療。
8週時点には肝炎は寛解した。 pic.twitter.com/939aQBhQB1— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
・肝組織内の各種炎症性細胞浸潤
肝臓の3つの部位別の浸潤細胞数を評価。
CD4/ CD8 T細胞、B細胞など各種の炎症性細胞の浸潤。
peroportalへの細胞浸潤が多いですが、集積自体は肝臓全体(panlobular)に及んでいます。 pic.twitter.com/M1BHyGknPG— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
・活性化CD8 T細胞の著明な浸潤
対照の肝組織と比較して、活性化マーカー陽性のCD8 T細胞が、絶対数およびCD8細胞中の割合とも非常に高くなっています。 pic.twitter.com/uslfLl8ke6— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
・2回目接種後27日目のspike蛋白特異的CD8 T細胞の分布
上段が肝組織内、下段が末梢血。
そして左からspike蛋白特異的CD8 T細胞の全CD8 T細胞における割合、肝組織分布マーカーの有無(CXCR6, CD69, CD103)、活性化マーカー(CD38)を示しています。— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
spike蛋白特異的CD8 T細胞は末梢血よりも肝臓内に高い割合で存在し(0.17% vs 0.05%)、
肝内のこれらの細胞は肝組織常在のための表面マーカーを発現しており、
末梢血よりも活性化されている(90.4% vs 45.4%)という結果。
（続く） pic.twitter.com/Ded7vYqTMU— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
（続き）
・肝炎の病勢とCD8の活性化マーカー
ALTの動きを灰色の折れ線グラフで表示。
オレンジ網掛けがブデソニド、ピンクの網掛けがプレドニン治療の時期です。— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
spike蛋白特異的CD8細胞の頻度は全期間を通じて不変です(左)。
しかし、spike蛋白特異的CD8 T細胞中の活性化マーカーの陽性率(青折れ線)は、肝炎の病勢(ALT)と一致して上下しています。
一方で、CD8 T細胞全体の活性化マーカー陽性率(白丸)は、病勢に一致した変動を示していません。 pic.twitter.com/Tcb7TJadlq— influenzer (@influenzer3) May 9, 2022
◆SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis
【PubMed Central 2022年4月21日】
Abstract
Background & Aims
Autoimmune hepatitis episodes have been described following SARS-CoV-2 infection and vaccination but their pathophysiology remains unclear. Here, we report the case of a 52-year-old male, presenting with bimodal episodes of acute hepatitis, each occurring 2-3 weeks after BNT162b2 mRNA vaccination and sought to identify the underlying immune correlates. The patient received first oral budesonide, relapsed, but achieved remission under systemic steroids.
Methods
Imaging mass cytometry for spatial immune profiling was performed on liver biopsy tissue. Flow cytometry was performed to dissect CD8 T cell phenotypes and identify SARS-CoV-2-specific and EBV-specific T cells longitudinally. Vaccine-induced antibodies were determined by ELISA. Data was correlated with clinical labs.
Results
Analysis of the hepatic tissue revealed an immune infiltrate quantitatively dominated by activated cytotoxic CD8 T cells with panlobular distribution. An enrichment of CD4 T cells, B cells, plasma cells and myeloid cells was also observed compared to controls. The intrahepatic infiltrate showed enrichment for CD8 T cells with SARS-CoV-2-specificity compared to the peripheral blood. Notably, hepatitis severity correlated longitudinally with an activated cytotoxic phenotype of peripheral SARS-CoV-2-specific, but not EBV-specific CD8+ T cells or vaccine-induced immunoglobulins.
Conclusions
COVID19 vaccination can elicit a distinct T cell-dominant immune-mediated hepatitis with a unique pathomechanism associated with vaccination induced antigen-specific tissue-resident immunity requiring systemic immunosuppression.
Lay summary
Liver inflammation is observed during SARS-CoV-2 infection but can also occur in some individuals after vaccination and shares some typical features with autoimmune liver disease. In this report, we show that highly activated T cells accumulate and are evenly distributed in the different areas of the liver in a patient with liver inflammation following SARS-CoV-2 vaccination. Moreover, within these liver infiltrating T cells, we observed an enrichment of T cells that are reactive to SARS-CoV-2, suggesting that these vaccine-induced cells can contribute to the liver inflammation in this context.
Keywords: COVID-19, vaccination, Autoimmune hepatitis, virus-specific T cell, CD8+ T cell, Immunosuppression